Las mujeres con sop

El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es la endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad reproductiva. De hecho, afecta del 5 al 10 % de las mujeres en edad fértil.

Desde un punto de vista clínico se caracteriza por una hiperplasia ovárica con presencia de múltiples quistes foliculares, usualmente bilaterales, con hiperandrogenismo y oligomenorrea o amenorrea e infertilidad (Figura 1 y 2). Muchas mujeres con síndrome del ovario poliquístico presentan también acantosis, elevada resistencia a la insulina y obesidad.

El síndrome clásico, descrito en 1935 por Stein y Leventhal, asociaba la existencia de ovarios poliquísticos, aumentados de tamaño, con oligomenorrea, obesidad e hirsutismo, y se suponía que tenía su origen en una albugínea engrosada que impedía la maduración folicular y la migración a la superficie del ovario, generando una acumulación de pequeños folículos quísticos bajo la superficie del mismo.

En las mujeres con SOP existe un mayor riesgo a largo plazo de desarrollar diabetes mellitus tipo II, hipertensión, patología cardiovascular y carcinoma endometrial. Buena parte de las complicaciones del SOP están relacionadas con la resistencia a la insulina, por lo que es importante hacer un diagnóstico temprano de ésta para disminuir la incidencia y severidad de los posibles riesgos.

Definición Podemos definir al Síndrome de ovarios poliquísticos como un síndrome de disfunción ovárica caracterizado por una sintomatología variable, con etiopatogenia multifactorial y poligénica.

Etiología A pesar de que ha sido motivo de investigación durante décadas, aún no se ha esclarecido totalmente su etiología.

Los siguientes factores primarios se han propuesto como posibles factores etiológicos, aunque ninguno de ellos es capaz de explicar por si solo la fisiopatología del SOP:

• Hiperandrogenismo

• Hiperinsulinemia

• Defectos genéticos

• Alteraciones neuroendocrinas

• Factores medioambientales.

Alteraciones neuroendocrinas En el origen y mantenimiento del hiperandrogenismo ovárico se atribuye una etiología multifactorial, si bien no está claro cuál es el factor primario desencadenante, pero se considera que lo siguientes elementos están involucrados (Figura 3). EJE HIPOTALAMO-HIPÓFISIS La hormona luteinizante (LH), se encuentra aumentada sólo en la mitad de las pacientes con hiperandrogenismo ovárico funcional (Figura 4).

Se han descrito correlaciones significativas entre estradiol y LH, LH/FSH y pulsos de LH; aunque estas relaciones no establecen causas y efectos, es probable que la secreción anormal de gonadotrofinas en el SOP sea un efecto del feed-back de los esteroides sobre el hipotálamo e hipófisis, y no la causa primaria del hiperandrogenismo ovárico.

Algunos autores sugieren que el aumento en la tasa de pulso de GnRH podría iniciar el trastorno. En pacientes con hiperandrogenismo ovárico, los estrógenos estimulan la producción de GnRH hipotalámica, que a su vez actúan sobre la hipófisis para producir aumento de liberación de LH e inversamente, van a producir una disminución en la producción de FSH, quizás debido a un aumento en la producción ovárica de inhibina.

Las endorfinas y la prolactina pueden estar aumentadas, dado que la disfunción hipofisaria no solo afecta a la producción de gonadotrofinas. ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA El ovario presenta incremento en los niveles de testosterona y androstendiona procedentes de estroma y teca, y disminución de la aromatización en la granulosa (Figura 5).

 Cuando los andrógenos derivan de formaciones foliculares como la teca, el ovario adquiere la morfología poli quística clásica y si por el contrario derivan del estroma, no necesariamente la presenta. No obstante, la mayoría de las pacientes presentan contribución de ambos elementos: teca y estroma.

Figura 3: Mecanismo de producción del hiperandrogenismo

Figura 4: Niveles de LH a lo largo del ciclo en mujeres normales y con SOP

- Células tecales: La actividad de la enzima 17-hidroxilasa aumenta, aunque se asocia con una relativa ineficacia de la 17-20 liasa (desregulación de 17-hidroxilasa y 17-20 liasa) lo cual se relaciona como causa de muchos casos de hiperandrogenismo ovárico.

La LH, los factores de crecimiento y las anomalías intrínsecas del sistema hormonal se han propuesto como causa de esta desregulación funcional de la teca.

- Células de la granulosa: El estradiol en los folículos del ovario poliquístico es mucho menor que en los folículos de un ovario normal, lo que sugiere que en estos folículos puede estar presente un inhibidor de la actividad de FSH que puede inducir anovulación y SOP al interferir con el proceso de selección del folículo dominante (Figuras 6 y 7).

TEJIDOS PERIFÉRICOS Las alteraciones del metabolismo de androstendiona y testosterona en el hígado y la piel pueden favorecer a la severidad del hiperandrogenismo.

Normalmente, la mayoría de los andrógenos se metabolizan en el hígado a productos inactivos. En el hiperandrogenismo, gran parte de la testosterona y androstendiona se metabolizan en la piel por la 5 alfa-reductasa para convertirse en un potente andrógeno, la 5 alfa-dihidrotestosterona (DHT).

 De esta manera, los andrógenos provocan un feed-back positivo sobre la 5 alfa-reductasa, y así al aumentar éstos, acrecienta el androgenismo. Por otra parte, el hiperandrogenismo inhibe la producción hepática de SHBG, incrementando así la biodisponibilidad de andrógeno. Además, la aromatización periférica de androstendiona a estrona aumenta, lo que suele ser proporcional a la masa de tejido adiposo (importante correlación con la obesidad).

Este aumento de estrona produce un incremento de los estrógenos circulantes, lo cual influiría, parcialmente, en la secreción anormal de gonadotrofinas.

GLÁNDULA SUPRARRENAL En muchos casos de hiperandrogenismo ovárico se asocian anomalías en la secreción suprarrenal de andrógenos que se manifiestan como un aumento de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). Los test de ACTH presentan alteraciones en el 40-60% de las mujeres hiperandrogénicas.

La mayoría muestran elevaciones de DHEAS y androstendiona en respuesta a ACTH. Si bien el mecanismo intrínseco responsable no está bien establecido todavía. RESISTENCIAA INSULINA La resistencia a la acción de la insulina se ha comprobado en pacientes con hiperandrogenismo ovárico, obesas y no obesas, en comparación con grupos control.

La secreción de insulina en pacientes con SOP es similar a la de pacientes con diabetes no insulindependiente; por lo tanto, estas mujeres tendrán mayor riesgo de padecer dicha enfermedad. La etiología de esta alteración metabólica sigue siendo objeto de investigación, pero los estudios moleculares se centran en un problema en el receptor de la insulina:

• Disminución del número de receptores a la insulina.

• Reducción de la unión a la insulina

• Fallo post receptor. La resistencia a la insulina se ha descrito en un 53 a 76% de mujeres con SOP. Las mujeres diabéticas tipo II tienen 6 veces más riesgo de presentar SOP, que las sanas de la misma edad y peso. En la mayoría de los casos de hiperandrogenismo ovárico, la resistencia a la insulina no es el suceso primario; sin embargo, su concurrencia puede exacerbar el cuadro.

ANOVULACIÓN CRÓNICA I: SÍNDROME OVARIOS POLIQUÍSTICOS

CÉLULA TECAL CÉLULA GRANULOSA

Figura 5: Mecanismo de regulacio+n de andro+genos y estradiol

PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA Se ha descrito en muchos estudios, la predisposición familiar para padecer SOP. Al menos el 50% de los familiares de 1º grado de mujeres con SOP presentan una mayor incidencia de hiperinsulinemia e hiperandrogenismo, si se trata de mujeres, y de calvicie prematura, si se trata de hombres (el modelo SOP aceptado para hombres). Es posible que exista una alteración genética compleja, ya que parece improbable que un solo gen intervenga en la fisiopatología del SOP.

Endocrinología En el SOP los niveles séricos de los principales andrógenos, androstendiona y testosterona, están aumentados; e incluso hasta el 50% presentan valores elevados de DHEAS.

Con los agonistas de las gonadotrofinas se ha demostrado una supresión de androstendiona y testosterona, mientras que la secreción de andrógenos suprarrenales (DHEAS) no resulta afectada. Por otra parte, la administración de ACTH no modifica los niveles de andrógenos.

Por tanto, en el SOP, el origen del aumento de androstendiona y testosterona es en el ovario. El incremento de DHEAS involucra a la glándula suprarrenal en la fisiopatología del SOP, pero no se ha determinado el mecanismo intrínseco responsable.

La secreción de estrógenos, se caracteriza por valores séricos de estrona claramente mayores que los que se observan en la fase temprana y mesofolicular del ciclo menstrual normal, y en contraste, con las concentraciones de estradiol que son similares a las observadas en fase folicular temprana. Esta situación se explica por la aromatización extraovárica de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol respectivamente; siendo más intensa la conversión a estrona al ser la androstendiona el andrógeno ovárico predominante.

Anatomía patológica Clásicamente los ovarios se describen con un volumen aumentado bilateralmente, con superficie lisa de aspecto nacarado, cápsula engrosada y múltiples quistes subyacentes (Figura 8). Actualmente se han visto ovarios aumentados unilateralmente e incluso normales en pacientes con SOP. Los folículos anormales presentan ausencia relativa de células de la granulosa, las cuales tienen disminuida su capacidad para producir esteroides. Por el contrario, la capa de células de la teca es más densa y con mayor capacidad de síntesis, relacionado con el incremento en la producción de andrógenos (Figura 9).

Figura 6: Niveles de Estradiol a lo largo del ciclo en mujeres normales y con SOP

Figura 7: Niveles de 17-HIDROXIPROGESTERONA a lo largo del ciclo en mujeres normales y con SOP

Figura 8: Laparoscopia en SOP

Clínica Las manifestaciones clínicas típicas son: anovulación, hiperandrogenismo e infertilidad, a las que se asocian síntomas con una frecuencia muy variable. ANOVULACIÓN: La anovulación crónica se manifiesta con ciclos menstruales irregulares, oligomenorrea con baches amenorréicos y metrorragias ocasionalmente intensas.

Estas alteraciones se suelen presentar desde la menarquia. Por esta causa, las pacientes no padecen síndrome premenstrual y como el crecimiento del endometrio no presenta oposición gestagénica puede ocasionar hiperplasia y tendencia a la génesis de adenocarcinoma.

Por otra parte, es la responsable de la esterilidad presente en estas pacientes. HIPERANDROGENISMO: Los andrógenos actúan sobre la unidad pilosebácea, por lo tanto cuando están aumentados se manifiestan con hirsutismo, seborrea y acné en grados variables de intensidad (Figura 10).

Esta variabilidad se explica porque influyen las diferencias raciales e individuales del metabolismo androgénico y de los receptores de andrógenos en los órganos diana. La hiperandrogenemia clínicamente se caracteriza por presentar:

• Acné, alopecia androgénica, hirsutismo.

• Aumento de los andrógenos: testosterona, testosterona libre, androstenediona DHEAS.

• Disminución de SHBG.

• Exclusión de hiperprolactinemia (PRL), acromegalia (GH) e hiperplasia suprarrenal congénita

(Valor normal de 17-OHprogesterona: 2-3 ng/mL). OBESIDAD: Sin bien se observa un patrón androide, con predominio troncular; no existe un tipo particular de la distribución de la grasa (Figura 11).

Es un signo importante incluido en la fisiopatología del síndrome porque provoca disminución de SHBG, contribuye a la estimulación estrogénica crónica por el aumento de la conversión periférica de andrógenos a estrógenos y está en relación con la resistencia a la acción de la insulina, citada como elemento clave en la génesis y perpetuación del hiperandrogenismo ovárico.

ACANTOSIS NIGRICANS: Se caracteriza por la hiperpigmentación simétrica, vellosa y gris-parda de la piel. Afecta a nuca, axilas e ingles, y se ha asociado a síndromes hiperandrogénicos.

Figura 11: Obesidad e hirsutismo asociado al SOP

Consecuencias metabólicas Estudios recientes han demostrado que existe una clara relación entre SOP, hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y alteraciones metabólicas a largo plazo, tales como la Diabetes Mellitus tipo II, las dislipemias y la hipertensión. De hecho, un 40-45% de las pacientes con SOP ya presentan un test de intolerancia a la glucosa alterado en la exploración inicial (ver recopilación de todos los síntomas del Hiperandrogenismo en Tabla 1).

La obesidad en asociación con el hiperandrogenismo y el SOP, aumenta el riesgo de padecer una intolerancia a la glucosa. Sin embargo, la insulino-resistencia también se observa en mujeres con SOP sin obesidad y al parecer es más intensa en aquellas pacientes con anovulación que en aquellas que tienen ciclos menstruales perfectamente normales. Las siguientes alteraciones hormonales se suelen asociar al SOP

• Aumento de LH y estradiol libre.

• Cociente LH/FSH2 (Figura 12) Se excluyen otras etiologías de hiperandrogenismo, tratados en el capítulo correspondiente.

La insulinoresistencia no se considera un criterio diagnóstico para establecer el síndrome. La prueba de referencia es el clamp euglucémico, poco útil en la práctica clínica.

• Glucemia basal (normal<115mg/dL)

• Insulina basal (normal:<10Mu/mL)

• Cociente glucosa/insulina (<4,5 indicativo de insulinodependencia)

• Test de sobrecarga oral a al glucosa (75 gr). Tras una dieta de 3 días sin restricción de hidratos de carbono, y en ayunas de 12 horas, se procede a la extracción de sangre (0´ y 120´). Glucosa >140 a las 2 horas, insulinemia. Máxima en cualquiera de las muestras >200mUI/mL.

Hay otros métodos como el HOMA, HOMA-RI (resistencia a la insulina) o QUICKI, que no son motivo de este capítulo.

Diagnóstico Para proceder al diagnóstico de SOP, en 2003, el Grupo de Consenso para el diagnóstico del Síndrome del Ovario Poliquísticocelebrado en la ciudad de Rotterdam estableció el cumplimiento de al menos 2 de los 3 aspectos básicos que caracterizan esta disfunción (Tabla 2).

La sola imagen ecográfica del ovario poliquístico, sin embargo, no es un criterio absoluto para el diagnóstico de un SOP pese a que dicha imagen sea característica (Figura 13). El cuadro mantiene el calificativo de síndrome porque no es posible definirlo mediante un único criterio.

No conviene olvidar que hay situaciones como la obesidad, la anorexia, la bulimia, la hiperprolactinemia, las disfunciones del hipotálamo y las tiroideas, la hiperplasia suprarrenal o la terapia con psicofármacos, que simulan la misma sintomatología y deben ser excluidas antes de alcanzar un diagnóstico final.

DETERMINACIONES HORMONALES: Si bien, en el capítulo de estados intersexuales II se expone con claridad el hiperandrogenismo como entidad, nos parece importante recordar aquí algunos puntos que superponen ambos cuadros clínicos.

 Los primeros parámetros a determinar son los valores plasmáticos basales de las hormonas LH, FSH y Prolactina (2º a 4º día del ciclo menstrual), así como los niveles de testosterona total y libre, DHEA-S (sulfato de dehidroepiandrosterona), 17-OHP (7-hidroxiprogesterona), SHBG (proteína transportadora de esteroides), cortisol, insulina, glucosa y lípidos plasmáticos (Tabla 3) para valorar si el hiperandrogenismo que acompaña al síndrome es de origen ovárico o hay que descartar otras causas del mismo, ya descriptas en el capítulo correspondiente.

SÍNTOMAS

• Acné

• Hirsutismo

• Virilización

• Alopecia androgénica

• Alteraciones de la ovulación y SOP

• Alteraciones metabólicas y cardiovasculares

Tabla 1. Síntomas que presentan las pacientes con Hiperandrogenismo

• Oligo y/o anovulación.

• Hiperandrogenismo (clínico y/o bioquímico).

• Ovarios poliquísticos, definidos según ecografía transvaginal por la presencia de 12 o más folículos con diámetros de 2-9 mm y/ o un volumen ovárico mayor de 10 ml. Con que la imagen ecográfica sea en un solo ovario, es suficiente.

Tabla 2. Criterios para el diagnóstico de SOP (Grupo de Consenso - Rotterdam 2003)

En el SOP suelen estar elevados testosterona y/o androstendiona.

La elevación de DHEAS aparece en 1/3 de las pacientes. La valoración de la testosterona libre en sangre puede ser útil en aquellos casos de hiperandrogenismos donde la testosterona total sea normal.

Hay que tener en cuenta que en mujeres obesas, la testosterona libre puede estar elevada, ya que la SHBG podría estar disminuida debido al estado de hiperinsulinemia. Cifras muy elevadas de DHEA-S son características de tumores suprarrenales o de una alteración de origen suprarrenal.

Del mismo modo, cifras elevadas de 17-OHP son propias de un déficit de 21-hidroxilasa e indican un hiperandrogenismo de origen suprarrenal. Niveles elevados de LH y normales de FSH, (con una relación LH/FSH > 2), asociados a una imagen ecográfica de ovarios poliquísticos, apoyan el diagnóstico de SOP y que el hiperandrogenismo sea de origen ovárico. Sin embargo, es importante puntualizar que un tercio de los pacientes con SOP no presentan estas alteraciones. Niveles elevados de LH, se asocian con frecuencia a un mayor índice de abortos (Figura 14).

Debemos plantearnos el diagnóstico diferencial, con hiperprolactinemia, hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing y tumores suprarrenales.

Los test de supresión con GnRH se muestran útiles para determinar hiperandrogenismo ovárico, al igual que los test de estimulación con ACTH o de supresión con dexametasona para descartar origen suprarrenal.

 La administración de leuprolide (500 microgr SC) pone de manifiesto el origen gonadal de la hiperandrogenemia si tras 24 horas de post estímulo, el valor de 17OH progesterona es superior a 160ng/mL (4,75 nmol/L).

No obstante, la heterogeneidad de este síndrome y la interrelación de múltiples mecanismos etiopatogénicos hacen que el valor de los test dinámicos sea muy discutido.

Recientemente se ha propuesto el test de nafarelina, que consiste en la determinación de 17-hidroxiprogesterona 16-24 horas después de una dosis de este agonista de la GnRH, como un test específico para confirmar la presencia de hiperandrogenismo ovárico, pues en estas mujeres se observa un marcado incremento de la respuesta de 17-hidroxiprogesterona.

Tratamiento El tratamiento comprende, la supresión ovárica para disminuir la producción androgénica, la neutralización del efecto de los andrógenos sobre la unidad pilosebácea y la inducción de la ovulación en pacientes con deseo reproductivo (Figura 15).

 Se ha demostrado que la pérdida ponderal constituye la primera opción terapéutica en pacientes obesas con SOP; porque reduce los niveles de andrógenos e insulina y puede restaurar la función ovulatoria.

Tan solo una pérdida ponderal del 5 al 7%, puede ser suficiente para restablecer la fertilidad y/o mejorar la respuesta a la inducción de la ovulación. SUPRESIÓN OVÁRICA: En el tratamiento del hiperandrogenismo, los anticonceptivos orales son eficaces y un método sencillo con pocos efectos adversos, que proporciona seguridad para el empleo de fármacos con potencial teratogénico.

 El anticonceptivo oral de elección es el de baja dosis, con 3035 mg de etinilestradiol y gestágeno de tercera generación o acetato de ciproterona. Si la finalidad del tratamiento es solamente controlar los trastornos menstruales y el hiperestrogenismo crónico, la administración cíclica de un gestágeno se muestra eficaz, siendo de elección el acetato de medroxiprogesterona 5-10 mg/día durante 10 días.

Figura 12: Relación LH-FSH en SOP

Figura 13 Imagen ecográfica típica de ovario poliquístico

En los casos de hirsutismo severo resistente a otros tratamientos están indicados los análogos de la GnRH. Se pueden emplear durante periodos de 4-6 meses para asociarlos después con terapia hormonal sustitutiva si se pretende tratamiento a largo plazo.

TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO: El mejor tratamiento para contrarrestar los efectos androgénicos sobre la unidad pilosebácea es el control de los ciclos ováricos, bien sea induciendo la ovulación o suprimiendo la esteroidogénesis ovárica.

Además de los anticonceptivos orales y los análogos de la GnRH, se pueden asociar los fármacos denominados antiandrógenos, con la finalidad de potenciar su acción. Estos son: Espironolactona: a dosis diaria de 100-200 mg/dia durante 4-6 meses.

Es muy efectivo, consiguiendo restablecer el ciclo menstrual en mujeres amenorréicas con hirsutismo; pero en ocasiones provoca spotting por lo que es conveniente el empleo simultáneo de anticonceptivos. Acetato de ciproterona: es un gestágeno de acción antiandrogénica que se administra a dosis de 50 mg los días 5

25 del ciclo. Se asocia a un anticonceptivo por su capacidad de inhibir la ciclicidad menstrual, siendo de elección el compuesto por 35 mg de etinil estradiol y 2 mg de acetato de ciproterona. Flutamida: es un antiandrógeno puro muy efectivo a dosis de 500 mg/dia, y se asocia siempre un anticonceptivo para prevenir su teratogenicidad. Obliga a control del funcionalismo hepático dada su hepatotoxicidad. Finasteride: es un inhibidor de la 5 alfa-reductasa utilizado a dosis de 5 mg/día, potenciando su acción cuando se asocia a un anticonceptivo oral.

INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN: El fármaco de elección es el citrato de clomifeno. Cuando las pacientes no responden, la siguiente opción es la terapia con FSH pura en pauta lenta. La supresión previa con agonistas de la GnRH con posterior empleo de gonadotrofinas es una alternativa válida y proporciona mayores tasas de embarazo.

Al clomifeno y a las gonadotrofinas se pueden asociar corticoides cuando existe elevación intensa del DHEAS

4-5-isomerasa

Tumor ovárico Poliquistosis ovárica

si el SOP presenta hiperprolactina se puede asociar bromocriptina.

Los tratamientos quirúrgicos de resección de la corteza ovárica usando láser o electrocauterio, que remeda la resección en cuña clásica con bisturí frío, tienen interés reciente en aquellos casos de fracaso de la terapia médica (Figura 16 y 17).

Estos tratamientos van seguidos con frecuencia de ovulaciones espontáneas y de mejora de los parámetros endocrinos, bien por vía laparotómica como laparoscópica, aunque debe considerarse sólo como último escalón y ante reiterados fracasos, pues puede añadir el problema adherencial al problema endocrinológico primario en la alteración de la fertilidad